固相合成是将反应物连接在不溶性固相载体上的化学合成方法。其核心特征是利用载体共价连接反应物，通过反复过滤和洗涤简化中间纯化步骤。该方法最初由Bruce Merrifield于1963年提出用于多肽合成（SPPS），并因此获得1984年诺贝尔化学奖。固相合成方法后来被拓展至其他材料领域，如硫化物电解质的固相合成、激光固相合成高熵合金纳米颗粒等。

基本特点

固相合成的主要优点包括：反应在单一容器中进行，操作简化，易于实现自动化 [12]；可通过快速的抽滤、洗涤完成中间纯化，避免了冗长的重结晶或柱层析步骤；可使用过量的反应物以驱动反应完全，从而获得高产率；固相载体可增加溶剂化，减少中间产物聚集，并提供一种相互的溶剂效应，有利于反应进行。固相合成特别适用于多肽的逐步合成，便于长链组装。固相合成的主要缺点在于：键合在固相载体上的反应中间体及副产物无法在合成中途进行分离纯化，杂质会累积，导致最终产物的纯度问题，需依赖高效的终产物纯化技术（如高效液相色谱）；传统方法在合成含有高空间位阻氨基酸（如N-甲基氨基酸、α,α-双取代氨基酸）的多肽时，存在缩合效率低下的原理性限制 。

典型的多肽固相合成一般包含以下步骤：

氨基酸固定，将第一个氨基酸的C端通过共价键固定在固相载体上；

脱保护，去除氨基酸N端的保护基团，暴露活性氨基；

活化与缩合，活化下一个氨基酸的羧基，与已固定在树脂上的氨基酸的氨基偶联形成肽键；

循环，重复进行脱保护、活化与缩合步骤，直至合成目标肽链；

裂解与纯化   BOC法用TFA+HF裂解和脱侧链保护基，FMOC法直接用TFA。合成肽链进一步的精制、分离与纯化通常采用高效液相色谱（HPLC），可分为离子交换HPLC和反相HPLC。